Neben der Technik war die Synthese von Glykosiden schon immer von Interesse für die Wissenschaft, da es sich um eine sehr häufige Reaktion in der Natur handelt.Aktuelle Arbeiten von Schmidt, Toshima und Tatsuta sowie viele darin zitierte Referenzen haben sich zu einem breiten Spektrum synthetischer Möglichkeiten geäußert.
Bei der Synthese von Glykosiden werden mehrere Zuckerkomponenten mit Nukleophilen wie Alkoholen, Kohlenhydraten oder Proteinen kombiniert. Wenn eine selektive Reaktion mit einer der Hydroxylgruppen eines Kohlenhydrats erforderlich ist, müssen alle anderen Funktionen geschützt werden erster Schritt.Prinzipiell können enzymatische oder mikrobielle Prozesse aufgrund ihrer Selektivität komplexe chemische Schutz- und Entschützungsschritte ersetzen, um Glykoside gezielt in Regionen zu entfernen.Aufgrund der langen Geschichte der Alkylglykoside wurde der Einsatz von Enzymen bei der Synthese von Glykosiden jedoch nicht umfassend untersucht und angewendet.
Aufgrund der Kapazität geeigneter Enzymsysteme und der hohen Produktionskosten ist die enzymatische Synthese von Alkylpolyglykosiden noch nicht für eine Weiterentwicklung auf industrielles Niveau geeignet, weshalb chemische Methoden bevorzugt werden.
Im Jahr 1870 berichtete MAcolley über die Synthese von „Acetochlorhydrose“ (1, Abbildung 2) durch Reaktion von Dextrose (Glucose) mit Acetylchlorid, was schließlich zur Geschichte der Glykosidsynthesewege führte.

Später wurde festgestellt, dass Tetra-0-acetyl-glucopyranosylhalogenide (Acetohalogenglucosen) nützliche Zwischenprodukte für die stereoselektive Synthese reiner Alkylglucoside sind.Im Jahr 1879 gelang es Arthur Michael, eindeutig kristallisierbare Arylglycoside aus Colleys Zwischenprodukten und Phenolaten herzustellen.(Aro-,Abbildung 2).
Im Jahr 1901 führte Michael die Synthese einer breiten Palette von Kohlenhydraten und hydroxylischen Aglykonen durch, als W. Koenigs und E. Knorr ihr verbessertes stereoselektives Glykosidierungsverfahren vorstellten (Abbildung 3).Die Reaktion beinhaltet eine SN2-Substitution am anomeren Kohlenstoff und verläuft stereoselektiv unter Konfigurationsumkehr, wodurch beispielsweise das α-Glucosid 4 aus dem β-Anomer des Aceobromglucose-Zwischenprodukts 3 entsteht. Die Koenigs-Knorr-Synthese findet in Gegenwart von Silber oder Silber statt Quecksilberförderer.

Im Jahr 1893 schlug Emil Fischer einen grundlegend anderen Ansatz zur Synthese von Alkylglucosiden vor.Dieser Prozess ist heute als „Fischer-Glykosidierung“ bekannt und umfasst eine säurekatalysierte Reaktion von Glykosen mit Alkoholen.Jeder historische Bericht sollte dennoch auch den ersten berichteten Versuch von A. Gautier aus dem Jahr 1874 umfassen, Dextrose mit wasserfreiem Ethanol in Gegenwart von Salzsäure umzuwandeln.Aufgrund einer irreführenden Elementaranalyse glaubte Gautier, eine „Diglucose“ erhalten zu haben.Fischer wies später nach, dass Gautiers „Diglucose“ tatsächlich hauptsächlich aus Ethylglucosid bestand (Abbildung 4).

Fischer hat die Struktur von Ethylglucosid korrekt definiert, wie aus der vorgeschlagenen historischen Furanosidformel hervorgeht.Tatsächlich sind Fischer-Glycosidierungsprodukte komplexe, meist Gleichgewichtsmischungen aus α/β-Anomeren und Pyranosid/Furanosid-Isomeren, die auch zufällig verknüpfte Glycosid-Oligomere enthalten.
Dementsprechend ist es nicht einfach, einzelne molekulare Spezies aus Fischer-Reaktionsmischungen zu isolieren, was in der Vergangenheit ein ernstes Problem darstellte.Nach einigen Verbesserungen dieser Synthesemethode übernahm Fischer anschließend die Koenigs-Knorr-Synthese für seine Untersuchungen.Mit diesem Verfahren berichteten E. Fischer und B. Helferich 1911 erstmals über die Synthese eines langkettigen Alkylglucosids mit Tensideigenschaften.
Bereits 1893 hatte Fischer wesentliche Eigenschaften der Alkylglykoside, wie ihre hohe Stabilität gegenüber Oxidation und Hydrolyse, insbesondere in stark alkalischen Medien, richtig erkannt.Beide Eigenschaften sind für Alkylpolyglycoside in Tensidanwendungen wertvoll.
Die Forschung im Zusammenhang mit der Glykosidierungsreaktion ist noch im Gange und in der jüngeren Vergangenheit wurden mehrere interessante Wege zu Glykosiden entwickelt.Einige der Verfahren zur Synthese von Glykosiden sind in Abbildung 5 zusammengefasst.
Im Allgemeinen können chemische Glykosidierungsprozesse in Prozesse unterteilt werden, die zu komplexen Oligomergleichgewichten beim säurekatalysierten Glykosylaustausch führen.

Reaktionen auf entsprechend aktivierten Kohlenhydratsubstraten (glykosidische Fischer-Reaktionen und Fluorwasserstoff(HF)-Reaktionen mit ungeschützten Kohlenhydratmolekülen) und kinetisch kontrollierte, irreversible und hauptsächlich stereotaktische Substitutionsreaktionen.Ein zweiter Verfahrenstyp kann eher zur Bildung einzelner Arten als zu komplexen Reaktionsmischungen führen, insbesondere in Kombination mit Konservierungsgruppentechniken.Kohlenhydrate können am ektopischen Kohlenstoff Gruppen wie Halogenatome, Sulfonyle oder Trichloracetimidatgruppen hinterlassen oder vor der Umwandlung in Triflatester durch Basen aktiviert werden.
Bei Glykosidierungen in Fluorwasserstoff oder in Gemischen aus Fluorwasserstoff und Pyridin (Pyridiniumpoly[hydrogenfluorid]) entstehen in situ Glykosylfluoride, die beispielsweise mit Alkoholen glatt in Glykoside umgewandelt werden.Es wurde gezeigt, dass Fluorwasserstoff ein stark aktivierendes, nicht abbauendes Reaktionsmedium ist;Eine Gleichgewichtsautokondensation (Oligomerisierung) wird ähnlich wie beim Fischer-Prozess beobachtet, obwohl der Reaktionsmechanismus wahrscheinlich anders ist.
Chemisch reine Alkylglykoside sind nur für ganz spezielle Anwendungen geeignet.Beispielsweise wurden Alkylglykoside in der biochemischen Forschung erfolgreich zur Kristallisation von Membranproteinen eingesetzt, beispielsweise zur dreidimensionalen Kristallisation von Porin und Bakteriorhodopsin in Gegenwart von Octyl-β-D-glucopyranosid (weitere Experimente auf der Grundlage dieser Arbeit führten zum Nobelpreis). Chemiepreis für Deisenhofer, Huber und Michel im Jahr 1988).
Im Zuge der Entwicklung von Alkylpolyglykosiden wurden stereoselektive Methoden im Labormaßstab eingesetzt, um eine Vielzahl von Modellsubstanzen zu synthetisieren und ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften aufgrund ihrer Komplexität, der Instabilität von Zwischenprodukten sowie der Menge und kritischen Natur des Prozesses zu untersuchen Synthesen vom Koenigs-Knorr-Typ und andere Schutzgruppentechniken würden erhebliche technische und wirtschaftliche Probleme mit sich bringen.Verfahren vom Fischer-Typ sind vergleichsweise weniger kompliziert und im kommerziellen Maßstab einfacher durchzuführen und daher die bevorzugte Methode für die Herstellung von Alkylpolyglycosiden im großen Maßstab.